近日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所（以下簡(jiǎn)稱上海藥物所）研究員高召兵課題組聯(lián)合浙江大學(xué)研究員郭江濤課題組，共同揭示了鉀通道Kir4.1是具有高度治療和研發(fā)價(jià)值的新型快速抗抑郁藥物靶點(diǎn)，同時(shí)提供了一種以膠質(zhì)細(xì)胞為核心的新型抗抑郁干預(yù)策略示例。相關(guān)研究發(fā)表于《自然-化學(xué)生物學(xué)》。

鉀通道被認(rèn)為是癲癇、疼痛、抑郁等疾病的潛在藥物靶點(diǎn)，目前已有KCNQ、TREK1及Kir4.1等多個(gè)鉀通道被認(rèn)為具有治療抑郁癥的潛力。已有研究提示，小分子調(diào)控Kir4.1鉀通道可能是潛在的抗抑郁策略，然而高選擇性Kir4.1小分子調(diào)節(jié)劑目前極度匱乏且效能不足，Kir4.1是否可作為抗抑郁藥物靶點(diǎn)尚不清楚。

依托上海藥物所離子通道研究平臺(tái)，研究人員建立了靶向Kir4.1鉀通道的高通量篩選體系，篩選并發(fā)現(xiàn)了一系列Kir4.1小分子抑制劑，其中臨床前小分子Lys05展現(xiàn)出較已有調(diào)節(jié)劑更強(qiáng)的Kir4.1抑制活性，表現(xiàn)出Kir4.1通道優(yōu)良選擇性。Lys05的高活性、高選擇性、適宜的藥代動(dòng)力學(xué)特征使其具備作為Kir4.1靶標(biāo)研究可靠的藥理學(xué)探針屬性。

研究團(tuán)隊(duì)采用冷凍電鏡解析了Kir4.1通道與配體結(jié)合狀態(tài)下的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。在捕捉到的通道開(kāi)放構(gòu)象上，Lys05位于Kir4.1通道中央孔區(qū)，發(fā)揮阻塞鉀離子流動(dòng)的作用。電生理功能驗(yàn)證了小分子發(fā)揮抑制效能的關(guān)鍵位點(diǎn)。

在此基礎(chǔ)上，研究人員發(fā)現(xiàn)單劑量Lys05注射可以緩解外側(cè)韁核Kir4.1過(guò)表達(dá)驅(qū)動(dòng)的抑郁表型，且足以誘導(dǎo)快速抗抑郁效應(yīng)，研究還提供了多項(xiàng)證據(jù)支持Kir4.1鉀通道是Lys05發(fā)揮體內(nèi)外效應(yīng)的作用靶點(diǎn)。體外和結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究表明，單點(diǎn)突變I159A可基本取消Lys05對(duì)通道的抑制活性。研究人員進(jìn)而構(gòu)建了I159A點(diǎn)突變敲入小鼠，發(fā)現(xiàn)Lys05的快速抗抑郁藥效消失。此外，對(duì)潛在神經(jīng)毒性和腎臟毒性測(cè)試的結(jié)果顯示，藥理阻斷Kir4.1鉀通道具有良好的治療窗口。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41589-024-01555-y

（原載于《中國(guó)科學(xué)報(bào)》?2024-02-20?第1版?要聞）