中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員刁星星課題組、陳浩課題組，運(yùn)用放射性標(biāo)記技術(shù)，成功合成[14C]ARV-110作為PROTAC（蛋白水解靶向嵌合體）的代表性模型化合物，并揭示了PROTAC在口服生物利用度較低的情況下，依然能夠展現(xiàn)出良好的特異性和生物活性。相關(guān)研究成果發(fā)表于《藥物化學(xué)雜志》，并獲選封面文章。

PROTAC是一種創(chuàng)新的藥物設(shè)計(jì)策略，利用細(xì)胞內(nèi)的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)來特異性地降解目標(biāo)蛋白質(zhì)。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)ARV-110這一PROTAC藥物在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了系統(tǒng)性研究。

生物利用度研究表明，高脂飲食可能通過刺激胰腺和膽汁的分泌，增加膽汁酸離子的表面活性作用，從而提高脂溶性藥物的溶解度和吸收率。在治療實(shí)驗(yàn)中，研究人員證實(shí)了ARV-110的高特異性催化藥效，并進(jìn)一步驗(yàn)證了PROTAC藥物的藥效與其藥代動(dòng)力學(xué)特性不直接相關(guān)的獨(dú)特機(jī)制。

組織靶向性分析則證明了ARV-110在皮下前列腺腫瘤中的特異性分布，且藥物在腫瘤中的清除速度慢于全身循環(huán)，表明延長(zhǎng)藥物暴露時(shí)間有利于持續(xù)抑制腫瘤生長(zhǎng)。

代謝途徑解析結(jié)果顯示，ARV-110的主要代謝途徑是酰胺水解，且此過程不需要代謝酶的催化。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于理解具有戊二酰亞胺官能團(tuán)藥物的穩(wěn)定性和手性翻轉(zhuǎn)能力具有重要意義。

該研究挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)觀念，揭示了PROTAC藥物獨(dú)特的事件驅(qū)動(dòng)和催化作用模式，其結(jié)果為開發(fā)新型口服PROTAC藥物、提高口服吸收率方面提供了寶貴見解。研究顯示，對(duì)于蛋白質(zhì)合成周期較長(zhǎng)的靶點(diǎn)，單次給藥有望實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期療效，從而延長(zhǎng)給藥間隔。同時(shí)，該研究為藥物設(shè)計(jì)和開發(fā)開辟了新視野，表明即使生物利用度不是最優(yōu)，藥物依然可以產(chǎn)生出色的治療效果。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01104