鉀通道被認(rèn)為是癲癇、疼痛、抑郁等疾病的潛在藥物靶點(diǎn)，目前已有KCNQ、TREK1及Kir4.1等多個(gè)鉀通道被認(rèn)為具有治療抑郁癥的潛力。已有研究提示，小分子調(diào)控Kir4.1鉀通道可能是潛在的抗抑郁策略，然而高選擇性Kir4.1小分子調(diào)節(jié)劑目前極度匱乏且效能不足，Kir4.1是否可作為抗抑郁藥物靶點(diǎn)尚不清楚。

依托上海藥物所離子通道研究平臺(tái)，研究人員建立了靶向Kir4.1鉀通道的高通量篩選體系，篩選并發(fā)現(xiàn)了一系列Kir4.1小分子抑制劑，其中臨床前小分子Lys05展現(xiàn)出較已有調(diào)節(jié)劑更強(qiáng)的Kir4.1抑制活性，表現(xiàn)出Kir4.1通道優(yōu)良選擇性。Lys05的高活性、高選擇性、適宜的藥代動(dòng)力學(xué)特征使其具備作為Kir4.1靶標(biāo)研究可靠的藥理學(xué)探針屬性。

研究團(tuán)隊(duì)采用冷凍電鏡解析了Kir4.1通道與配體結(jié)合狀態(tài)下的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。在捕捉到的通道開放構(gòu)象上，Lys05位于Kir4.1通道中央孔區(qū)，發(fā)揮阻塞鉀離子流動(dòng)的作用。電生理功能驗(yàn)證了小分子發(fā)揮抑制效能的關(guān)鍵位點(diǎn)。

在此基礎(chǔ)上，研究人員發(fā)現(xiàn)單劑量Lys05注射可以緩解外側(cè)韁核Kir4.1過表達(dá)驅(qū)動(dòng)的抑郁表型，且足以誘導(dǎo)快速抗抑郁效應(yīng)，研究還提供了多項(xiàng)證據(jù)支持Kir4.1鉀通道是Lys05發(fā)揮體內(nèi)外效應(yīng)的作用靶點(diǎn)。體外和結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究表明，單點(diǎn)突變I159A可基本取消Lys05對(duì)通道的抑制活性。研究人員進(jìn)而構(gòu)建了I159A點(diǎn)突變敲入小鼠，發(fā)現(xiàn)Lys05的快速抗抑郁藥效消失。此外，對(duì)潛在神經(jīng)毒性和腎臟毒性測(cè)試的結(jié)果顯示，藥理阻斷Kir4.1鉀通道具有良好的治療窗口。